Što je SCA7 bolest? Zašto znanstvenici mogu biti jedan korak bliže lijeku

Dizajnerske terapije su tretmani prilagođeni određenoj bolesti, a nigdje više nema potrebe za novim terapijama nego u skupini poremećaja živčanog sustava, poznatih kao "neurodegenerativne bolesti".

Mnoge od ovih bolesti su uobičajene i dobro poznate, kao što su Alzheimerova ili Parkinsonova bolest. Međutim, neki su vrlo rijetki, genetski poremećaji koji su posljedica neispravnog gena. U svim tim bolestima mutantni protein koji pogrešno savija uzrokuje degeneraciju i smrt neurona. Jedna učinkovita terapeutska strategija je spriječiti izumiranje proteina.

Spinocerebelarna ataksija tipa 7 (SCA7) jedna je od takvih bolesti u kojoj se živci u različitim dijelovima mozga, uključujući i oko, degeneriraju, što dovodi do sljepoće i poteškoća u hodanju, govoru i balansiranju. SCA7 je dominantno naslijeđena - što znači da trebate samo jednu lošu kopiju mutacije koja uzrokuje bolest. Bolest se događa kada se kratki dio DNA koji kodira gen ataksin-7 pogrešno ponavlja - kao riječ u knjizi tiskanoj dva ili tri puta. U ovom slučaju, tri kemijske jedinice sekvence DNA - C-A-G - se ponavljaju iznova i iznova.

Postao sam fasciniran bolestima uzrokovanim tim ponovljenim DNK 1991. kada, kao M.D.-P. student, otkrio sam prvu CAG ponovljenu mutaciju odgovornu za ljudsku bolest nazvanu X-vezana spinalna i bulbarna mišićna atrofija, rijetki neuromuskularni poremećaj koji pogađa samo muškarce, uzrokujući da postanu slabi i ponekad ograničeni u invalidskim kolicima. Odlučio sam postati neurogenetičar - genetičar koji se specijalizirao za naslijeđene neurološke bolesti - da se usredotoči na te poremećaje.

U novijem članku, moji kolege i ja opisujemo metodu koja blokira proizvodnju mutantnog proteina kako bi zaustavila napredovanje neurodegeneracije u oku. Nadamo se da će ova strategija biti široko primjenjiva na zaustavljanje progresivne neurodegenerativne bolesti.

Kako DNK ponavlja uzrok bolesti

Pacijenti s SCA7 posjeduju niz od najmanje 37 CAG ponavljanja u jednom od svojih ataksin-7 gena. Budući da je SCA7 dominantno nasljedna genetska bolest, svako dijete oboljelog bolesnika ima 50 posto šanse da naslijedi mutirani gen i razvije poremećaj.

Ataxin-7 protein je dio velike zbirke proteina koji transkribira gensku DNK u RNA za poruke. Kada se slijed CAG-a proteže iznad 37 ponavljanja, on uzrokuje bolest jer uzrokuje da se protein ataksin-7 pogrešno "pokvari". Ovaj mutirani deformirani protein tada se nakuplja u živčanim stanicama u mozgu i oku, uništavajući ih. Slučajno, akumulacija pogrešno savijenog proteina u SCA7 je upravo isti tip molekularnog problema koji se javlja kod Alzheimerove bolesti i Parkinsonove bolesti, gdje se pogrešno savijeni proteini, iako različiti, nakupljaju u mozgu pacijenata.

SCA7 pacijenti pate od dvostrukog udarca kada je u pitanju njihova bolest. Osim degeneracije neurona u malom mozgu i moždanog debla koje uzrokuje SCA7 pacijente da razviju ataksiju - gubitak sposobnosti za koordinirano kretanje kao što je hodanje i razgovor - također uzrokuje da postanu slijepi.

U ovom trenutku ne postoje lijekovi za liječenje SCA7, a bolest je neumoljivo progresivna, pa pacijenti podliježu bolesti od 10 do 25 godina nakon početka bolesti, ovisno o težini bolesti. SCA7 može izazvati simptome u bilo kojoj dobi, a mnogi se pacijenti pojavljuju kao mladi, tinejdžeri ili čak i djeca.

Moj istraživački laboratorij i druge istraživačke skupine pokušavaju razviti tretman za SCA7. Budući da je stanje rezultat nakupljanja toksičnog proteina koji uzrokuje bolesti, zaključili smo da bi jedna učinkovita terapijska strategija bila blokiranje mutantnog proteina od ikada.

Novi tip lijeka

Kao i svi geni u ljudima ili bilo kojem drugom organizmu, gen DNA DNA ataksin-7 prvo mora biti transkribiran u molekulu RNA (mRNA). Tada je mRNA prevedena, jedna aminokiselina u isto vrijeme, kako bi se proizveo protein ataksin-7.

Jedan od načina da se spriječi da se proteinski protein ikada proizvede jest uništiti mRNA prije nego se prevede u protein. Istraživači su radili na različitim tehnikama za uništavanje RNA. Postoje dva glavna pristupa. Onaj koji koristimo, koji se dokazuje kao učinkovit, oslanja se na kratki segment DNA koji je sintetiziran u laboratoriju i poznat kao antisense oligonukleotid, ili ASO.

ASO je kratki dio DNA koji je sintetiziran s nizom koji savršeno odgovara ciljnoj RNA. U stanici se ASO veže na ciljnu mRNA i tvori duplex, hibridnu molekulu DNA-RNA, koja je prepoznata kao potencijalno strana i uništena. U našoj najnovijoj publikaciji, stvorili smo ASO koji odgovara ataksin-7 RNA, i testirali da li može liječiti degeneraciju mrežnice kod miša. Ovi miševi su konstruirani s mutacijom gena SCA7 kod ljudi i poznato je da razvijaju retinalnu degeneraciju i postaju slijepi, baš kao i njihovi ljudski kolege.

Odlučili smo se usredotočiti na očnu bolest najprije zato što je oko dostupno i ASO-ovi se mogu dostaviti ubrizgavanjem izravno u staklasto tijelo, želatinastu tvar koja čini glavninu očne jabučice.

Blokiranje sljepoće

U našem istraživanju, ubrizgali smo ataksin-7 ASO u jedno oko, a slučajni kontrolni ASO u drugi. Otkrili smo da su oči ubrizgavane ataksin-7 ASO zadržale sposobnost da vide, za razliku od kontrolnih očiju. Budući da ne možemo pitati miša da li je njegov vid bolji ili lošiji, izmjerili smo kako neuroni mrežnice reagiraju na stimulaciju svjetla, kako bi utvrdili je li se vid poboljšao ili pogoršao.

Kao što se očekivalo, bolji vid je bio povezan s nižim razinama ataksin-7 mRNA i manje nakupljanja pogrešno savijenog proteina. Važno je da smo također testirali da li bi isporuka ASO-a nakon početka gubitka vida spriječila daljnje pogoršanje vida. Naši rezultati sugeriraju da bi naše liječenje moglo prestati, pa čak i preokrenuti sljepoću.

Budući da možemo obaviti genetsko testiranje na osobama koje su izložene riziku od razvoja SCA7 prije početka bolesti, trebalo bi biti moguće pokrenuti terapiju u bolesnika s SCA7 prije nego što se pojave simptomi, kako bi se spriječilo oštećenje oka. Nadalje, uspjeh u liječenju SCA7 očnih oboljenja sugerira da korištenje istog ASO pristupa za liječenje SCA7 degeneracije mozga također može djelovati.

Dok je terapija koju smo razvili ograničena na SCA7 pacijente, ideja o korištenju ASO-a za ciljanje RNK-a koji proizvode pogrešno savijene proteine ​​u uobičajenijim neurodegenerativnim bolestima je u tijeku u laboratorijima širom svijeta, nudeći nadu za pacijente s Huntington-ovom bolešću i amiotrofičnom lateralnom sklerozom, koji je također poznat kao Lou Gehrigova bolest.

S obzirom na nedavni uspjeh ASO terapije (Spinraza) kao terapije za infantilnu spinalnu mišićnu atrofiju, očekujemo da možemo nastaviti s kliničkim ispitivanjima u bolesnika s SCA7, nakon što se usavrši i dokaže da je ljudski specifičan lijek ataksin-7 ASO budi siguran.

Pojava ASO-a i srodne terapije sugeriraju da medicinska istraživanja mogu stvoriti snažne nove tretmane za mnoge neurodegenerativne bolesti u idućem desetljeću ili dva. Budući da procjene predviđaju da će do 2050. godine više od 20 milijuna ljudi patiti od takvih bolesti u SAD-u, ti su napori očajnički potrebni.

Ovaj članak je izvorno objavljen na razgovoru Alberta La Spade. Pročitajte izvorni članak ovdje.