Tiny Tweak za lijekove protiv bolova mogao stvoriti ne-ovisnost opioidnih droga

U Sjedinjenim Američkim Državama, više od 90 ljudi svakodnevno umire od predoziranja lijekovima na recept i ilegalnim opioidima. Suština ovog problema je u tome što opioidni lijekovi kao što su oksikodon, fentanil, morfij i heroin, na koje se mnogi ljudi oslanjaju, upravljaju nepodnošljivim bolovima, također imaju kemijska svojstva zbog kojih se korisnici osjećaju dobro, što dovodi do zlostavljanja i ovisnosti. To se, s druge strane, događa zato što su opioidi neprecizni, aktivirajući ne samo receptore na ljudskim stanicama koje ublažavaju bol, nego i one koje izazivaju ovisnost.

Srećom, znanstvenici su se probudili s problemom: u četvrtak je međunarodni tim najavio korak napretka u stvaranju novih vrsta opioidnih lijekova koji ublažavaju bol bez nuspojava.

U radu objavljenom u četvrtak u časopisu ćelija, tim izvješćuje da su koristili 3D snimanje opioidnih receptora kako bi razvili spoj koji se veže za receptor za ublažavanje boli - kapa-opioidni receptor - bez vezanje na receptore koji induciraju efekte ovisnosti lijeka. Ako to mogu usavršiti, teoretski mogu stvoriti novu klasu opioidnih lijekova koji liječe bol bez pogoršanja opijatne krize.

"Kao što smo pokazali u radu, uspjeli smo iskoristiti strukturu kako bismo dizajnirali nove molekule nalik lijekovima (npr. Lijekove kandidate) sa svojstvima koja smo očekivali", dr. Sc. Bryan Roth, profesor farmakologije na Sveučilištu Sjever Karolina i jedan od autora članka, kaže Inverzan.

"Naprijed, moj će laboratorij i ostali koristiti strukturu kako bi pomogli u stvaranju sigurnijih i učinkovitijih lijekova protiv bolova."

Znanstvenici su već znali da kada je kapa-opioidni receptor vezan opioidnim lijekom, on postaje aktivan, šaljući signale u mozak kako bi promijenio percepciju boli. U studiji, Roth i njegov tim dobili su 3D slike kappa-opioidnog receptora u njegovom aktiviranom stanju, a zatim su te informacije koristili za sintezu kemikalije nalik lijeku koji je samo aktivira ovaj receptor - a ne bilo koji drugi receptor koji uzrokuje neželjene nuspojave.

Oslikavanje receptora u aktivnom stanju je posebno izazovno, jer se može prebacivati ​​između aktivnog i neaktivnog. Da bi riješili ovaj problem, istraživači su pronašli jedinstveno rješenje: stabilizirali su receptor u svom aktivnom stanju s protutijelom i spojem sličnim lijeku.

Iako su istraživanja još uvijek u iznimno ranim fazama, a istraživači su daleko od toga da na tržište donose nove lijekove, ovaj rad predstavlja važan korak u nastojanjima da se shvati kako se kemikalije mogu vezati samo za k-opioidne receptore a ne drugima.

"Ovo je elegantna studija o trodimenzionalnoj strukturi aktivnog stanja kapa opioidnog receptora", kaže dr. Christoph Stein, profesor anesteziologije na Slobodnom sveučilištu u Berlinu. Inverzan, Stein nije bio uključen u ovu studiju, ali je radio i na razvoju opioida koji nisu ovisnici. On kaže da ovaj rad predstavlja posebno značajan napredak na tom polju, jer znanstvenici do sada nisu bili u stanju dobiti strukture ovih receptora u aktivnom stanju.

S tim u vezi, Stein kaže da je istraživanje ograničeno time što nije provedeno na ljudima ili životinjama, a receptori koje su istraživači identificirali bili su konstruirani, pa ostaje da se vidi hoće li se prirodni receptor ponašati na isti način. Nadalje, on primjećuje da tvorci lijekova već pokušavaju napraviti opioide koji su skloni kappa-opioidnim receptorima, a oni još nisu doveli do lijekova koji nisu ovisni.

Ipak, tim se nada da će njihov rad donijeti rezultate u budućnosti.

"Očekujemo da se ovi rezultati prevedu u nove lijekove s poboljšanom selektivnošću za kapa-opioidne receptore, budući da većina trenutnih opioidnih lijekova (kao što su OxyContin ili Vicodin) aktiviraju sva tri opioidna receptora, što je razlog za neke od njihovih nuspojava, Dr. Daniel Wacker, znanstveni suradnik u Rothovom laboratoriju i jedan od autora članka, govori Inverzan.

"Također smo pokazali kako kemičari mogu modificirati trenutne lijekove kako bi ciljali specifične nizvodne signalizacije kapa-opioidnih receptora, što bi dodatno smanjilo njihove nuspojave."

Wacker ističe da su kapa-opioidni receptori zanemarena tema u istraživanju droga, za koju se on i njegove kolege nadaju da će se usredotočiti.

"To je zanemarena meta za dizajniranje ne samo poboljšanih lijekova protiv bolova, nego i za lijekove koji bi mogli pomoći u borbi protiv ovisnosti o opojnim bolestima kod sadašnjih ovisnika", kaže on.

Sažetak: K-opioidni receptor (KOP) posreduje djelovanje opioida s halucinogenim, disforičkim i analgetskim aktivnostima. Dizajn KOP analgetika bez halucinacijskih i disforičnih učinaka bio je spriječen nepotpunim strukturalnim i mehanističkim razumijevanjem djelovanja KOP agonista. Ovdje pružamo kristalnu strukturu ljudskog KOP-a u kompleksu s jakim epoksimorfinskim opioidnim agonistom MP1104 i nano-tijelo koje stabilizira aktivno stanje. Usporedbe između neaktivnih i aktivnih stanja struktura opioidnih receptora otkrivaju značajne konformacijske promjene u veznim džepovima i unutarstaničnim i izvanstaničnim regijama. Opsežna strukturna analiza i eksperimentalna validacija osvjetljavaju ključne ostatke koji propagiraju veće strukturne preraspodjele i transducerske veze koje zajedno objašnjavaju strukturne determinante KOP farmakologije, funkcije i pristranog signaliziranja. Ovi molekularni uvidi obećavaju da će ubrzati strukturirani dizajn sigurnijih i učinkovitijih terapeutika k-opioidnih receptora.