Postoji ogroman problem s jezgrom projekta ljudskog genoma

Projekt ljudskog genoma, koji je započeo 1990-ih, bio je Homo sapiens Uspješan pokušaj da se odredi cjelokupnost DNK naše vrste. On je proizveo ljudski referentni genom, fino poliranu kolekciju ljudske DNA koja je ključna za genetička istraživanja i usluge testiranja genetike širom svijeta. Integralni kao što je bio slučaj s znanstvenom zajednicom, dva istraživača sa Sveučilišta Johns Hopkins otkrili su da referentni genom nedostaje komad ili dva - dobro, 296,485,284 parova baza DNA, da budemo točni.

Referentni genom je bitna karta ljudskog genetskog materijala koja se koristi kao osnova za usporedbu. Kada sekvenciramo vlastitu DNK za uvid u zdravlje, obiteljsku povijest i buduće rizike od bolesti, sekvencu se usijecamo u mnogo sitnih dijelova i usporedimo iste s referentnim genomom, tražeći područja u kojima se razlikujemo. Temeljni problem s tim, znanstvenici pišu u novijem članku u Priroda Genetika je da se referentni genom uglavnom temelji na jednoj osobi. Uzimajući u obzir bezbrojne genetske razlike među današnjih 7,7 milijardi ljudi, to očito nije idealno.

Profesor informatike i biostatistike dr. Sc. Steven Salzberg i Rachel Sherman, dr.sc. da ovaj jedinstveni referentni genom ne obuhvaća raznolikost ljudske genetike. Neke populacije se, dodaju, razlikuju previše iz ovog referentnog genoma. Da bi iznijeli svoj slučaj, oni se odnose na genome 910 pojedinaca iz dvadeset različitih zemalja, sve afričkog podrijetla.

U DNK tih pojedinaca, tim je otkrio da je 300 milijuna komada DNK uobičajeno koje ne postoje u našem "referentnom" genomu. Ako zanemarimo toliko materijala, kaže Salzberg, neizbježno ćemo propustiti ključne uvide u zdravlje i povijest određenih populacija. I oni su ljudski, pa ne bi li trebali biti zastupljeni u "ljudskom" referentnom genomu?

"Ove regije su u suštini nevidljive genetičkoj zajednici sve dok ne dobijemo referentni genom koji uključuje te regije", kaže Salzberg. Inverzan.

Problem s referentnim genomom.

Tijekom godina kontinuirano smo radili na referentnom genomu. Ali nedavna analiza pokazuje da je to gotovo sedamdeset posto Svoju građu prikupio je jedan afroamerički pojedinac, koji se naziva samo RPCI-11, objašnjava Salzburg.

To znači da, kada znanstvenici provode genetsku analizu kako bi identificirali razlike između različitih populacija iz cijelog svijeta, većinu vremena uspoređuju te genome s genetskim materijalom od, uglavnom, jedne osobe. To nas dovodi do toga da često ignoriramo materijale koji bi se mogli previše razlikovati od ove reference, kaže Sherman. Naziva ih "nedostajućim dijelovima".

"Kada se stvari podudaraju, bit će komada koji se uopće ne slažu jer su previše različiti da bi odgovarali bilo čemu iz referentnog genoma", kaže Sherman. "Onda zanemarite sve stvari koje se ne podudaraju s onima koje zapravo nisu relevantne ili nisu stvarno vrijedne gledanja, kada su to zapravo dijelovi koji su od najveće važnosti jer su oni najrazličitiji od referentnog genoma."

U studiji su Sherman i Salzberg uzeli velike komade ovog "drugog" materijala (oko 1.000 parova baza) i pokušali odrediti jesu li oni samo predstavljali slučajne nizove pogrešaka u sekvenciranju - ili su zaista imali korisne informacije o neistraženoj ljudskoj DNK.

Tim je došao do zaključka da je ova "nova" DNK dovoljno visoke kakvoće koja jamči drugu propusnost, iako još ne znaju koja je njezina važnost za ljudsko tijelo.

Koje su posljedice?

Do sada, kaže Sherman, zapravo ne znamo što nam nedostaje ignorirajući DNA koja nije zastupljena u referentnom genomu. Ali tko zna što ćemo tamo naći ako pogledamo?

Salzberg predlaže zamisliti izmišljenu populaciju koja ima dodatni kromosom - 24 umjesto uobičajenih 23 u svakoj stanici. Ništa u tom dodatnom kromosomu iz ove populacije ne bi se povezalo s referentnim genomom. Možda je, kaže ona, negdje na tom skrivenom kromosomu, razlog zašto fiktivna populacija nastoji razviti određenu bolest - i zašto ostatak svijeta nije. Ali zato što nemamo pravu referencu za usporedbu, nikad ne bismo znali da je tamo.

Izvorna reklama koja je donirala donatore za Projekt ljudskog genoma (Buffalo News, 23.03.1997.), H / t Pieter de Jong, koji je postavio oglas pic.twitter.com/gNB7mMv3Yu

- Jay Shendure (@JShendure) 28. listopada 2017

"Ako neko vrijeme postoje mutacije u tom kromosomu koje uzrokuju probleme, nikad ih nećete moći proučavati", kaže Salzberg. "Nikada ih nećete moći promatrati ako se oslanjate isključivo na taj referentni genom."

Budimo jasni: ovo istraživanje ne pruža dokaze za neke neotkrivene kromosome. No, to sugerira da smo vjerojatno nedostaje puno kada koristimo jedan referentni genom od neke osobe zove RPCI-11 kao osnova za sve naše analize na DNK naše cijele vrste.

Kako je možemo popraviti?

Umjesto da težimo jedinstvenom univerzalnom referentnom genomu, tvrdi tim, trebali bismo imati mnogo referentnih genoma - možda jedan za svaku populaciju od interesa.

"Ono što mi ovdje zagovaramo ovim nalazom jest da mi stvarno moramo graditi referentne genome za svaku populaciju", kaže Sherman. "Ako u toj populaciji nedostaje toliko DNK u referenci, model se mora promijeniti."

Neke zemlje su se obvezale da će barem pokušati stvoriti vlastite referentne genome. Danska, na primjer, prikuplja genetski materijal od 150 Danaca u pokušaju da stvori pravi "danski" referentni genom. Papir za 2016. u Priroda opisuje pokušaj sastavljanja reference za korejske pojedince, iako taj rad također opisuje samo istraživanje provedeno na jednoj osobi. No, drugi projekti, poput projekta 1000 Genomes, također pokušavaju započeti ovaj proces, ali mnogo je posla stvoriti referentni materijal koji je uglađen kao trenutna verzija, poznata kao GRCh38.

"Morate učiniti više nego samo otići i odrediti drugu osobu iz druge populacije da stvori referentni genom", dodaje on. "Moraš učiniti još malo više."

Nije da istraživači nisu svjesni da trebamo više referentnih genoma. Salzberg se samo nada da će ih do sada biti više i da će barem biti široko prihvaćeni kao standardni referentni genomi. U radu se žali da nijedan od ovih pokušaja nije postigao isti status i utjecaj kao GRCh38 - iako je to cilj danskog projekta.

Idući naprijed, Sherman i Salzberg preuzimaju na sebe da započnu ovaj projekt izgradnjom nekoliko dodatnih referentnih genoma, za koje se nadaju da će ih objaviti za jednu do dvije godine. Traže da počnu stvarati biblioteku referentnih genoma kako bi pomogli ljudima da steknu što veći uvid iz svog genetskog materijala, bez obzira na to koliko je "drugačiji".

"Ono što stvarno moramo imati su stotine referentnih genoma", dodaje on. "To će se dogoditi jednog dana."